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ESP-DNN：ESP-DNN 本地部署实战: 7 年前的图卷积静电势模型一秒复现DFT精度的静电势表面

espsim： espsim 本地部署实测: 给生物电子等排体一个静电势相似度打分

你在做配体筛选时碰到这种情况：用 Glide 出 100 个对接 pose，肉眼看都"对得上"靶点口袋，但用 DFT 算 ESP surface 一查——形状对的那批电场形貌其实完全不同。本想用 espsim 算 ESP 相似度来重打分，却发现 espsim 默认用 Gasteiger 电荷、粗糙，没法反映真实 ESP 形貌。Astex 2019 年发了一篇 J. Med. Chem.介绍了ESP训练模型ESP-DNN，能以"近 DFT 质量"算每个原子的 ESP 电荷，但官方仓库只有 Py2.7 + TF 1.10 + Linux-only PLI 二进制三件套——Windows 上根本装不上。本文带你把这套 2019 年的工具链拆成 Path A（仅 on-atom 重原子）、Path B（重原子 + 氢）、Path C（PLI ground truth：重原子 + 氢 + 孤对 + σ-hole）三路 PQR 生成路径，从而高精度获得ESP电荷，最终用 espsim 在同一套坐标上对比三路 ESP 相似度——量化出"丢掉 off-center 电荷到底损失多少"。

关键词：ESP-DNN、AstexUK、espsim、PQR、off-center 电荷、Python 3.11 迁移、conda 环境隔离

相关教程与核心文献

一、为什么需要这套组合？

1.1 你遇到的问题

做 SAR 或对接 pose 重打分时，你大概需要这样的指标：两分子的静电势（ESP）形貌有多像。espsim 能算——但 espsim 默认用 Gasteiger 电荷，化学直觉告诉我们：

• Gasteiger 在卤素、芳香 N、酰胺等系统上误差 0.1–0.3 e
• 对 σ-hole、孤对这种"方向性 ESP"几乎不体现
• espsim 论文里也明说"建议用户提供 QM/DNN 电荷以提升精度"

Astex 2019 年发了一篇 ESP-DNN（J. Med. Chem.），能给"近 DFT 质量"的原子 ESP 电荷，但官方仓库默认Python 2.7 + TF 1.10 + 64-bit Linux PLI 二进制——Windows / macOS 根本装不上。

1.2 这套方案解决的核心问题

本文拆三路跑通端到端：

三路共用同一套 3D 坐标，仅电荷不同——espsim 算 ESP 相似度时差异完全来自电荷处理，可单独量化 off-center 损失。

二、Py3 迁移的 7 个实测坑

把 AstexUK 仓库从 Py2.7 + TF 1.10 搬到 Py3.11 + TF 2.15 踩了 7 个坑——这是迁移到现代 Python 时的典型障碍：

最隐蔽的是 #3——Py2 写出的 .pkl 文件含 str（unicode）而非 bytes，Py3 默认 ASCII 解码，pkl 头几个字节就 raise UnicodeDecodeError，必须加encoding='latin1'。

三、本地安装（Path A + Path B）

环境需求：Python 3.11（TF 2.15 wheel 只到 3.11；3.12+ 装 TF 2.16 会触发别的兼容问题）。消费级 GPU 足够，本机走 CPU 推理 ~150 ms/分子。

# 1. venv uv venv --python 3.11 ~/ESP_DNN_sim_env 2. 依赖 uv pip install --python ~/ESP_DNN_sim_env/Scripts/python.exe --index-url https://pypi.tuna.tsinghua.edu.cn/simple "numpy==1.26.4" pandas xarray "tensorflow==2.15.0" rdkit espsim scipy "setuptools<81"

踩坑 #8（Windows 特有）：git clone AstexUK/ESP_DNN 在 Windows 上会失败——仓库里有cif/CON/CON.cif和cif/PRN/PRN.cif两个文件，Windows 把 CON、PRN 当设备保留字（COM1、LPT1 同类），git 拒 checkout。解法：用 tarball（curl codeload）+ zip 解压——zip 文件名内允许 CON/PRN，Linux 上unzip后这两个文件正常落地。

3.1 加载模型验证

import sys; sys.path.insert(0, "~/Desktop/M3/ESP_DNN_sim/esp_dnn_py3") from esp_dnn.predict import MolChargePredictor mcp = MolChargePredictor() # 首次加载 ~10s（解析 h5） print(mcp.model.input_shape) # [(None, None, 64), (None, None, None)]

四、Path A — on-atom heavy only

代码路径：MolChargePredictor.write_pqr_block_on_atom_only(pdb_block, dqs)。每个非氢原子的 occupancy 字段写入 DNN 预测电荷，氢原子留 0。20 原子分子输出 20 行 PQR。

用法：

from esp_dnn.predict import MolChargePredictor mcp = MolChargePredictor() dqs = mcp.predict_dqs_from_pdb_block(open("lig1.pdb").read()) pqr = mcp.write_pqr_block_on_atom_only(open("lig1.pdb").read(), dqs) open("lig1.path_a.pqr", "w").write(pqr)

五、Path B — on-atom + 氢（Gasteiger backfill）

代码路径：MolChargePredictor.write_pqr_block_with_hydrogens(pdb_block, dqs)。氢原子的电荷用 RDKitComputeGasteigerCharges补。20 原子分子输出 ~40 行（20 重 + ~20 氢）。

为什么不用 DNN 给氢预测？——DNN 只在heavy-only训练（论文里说的），强行把氢也喂给模型超出训练域。Gasteiger 在氢上误差比 heavy 大，但对 ESP 形貌影响有限（氢原子半径小、积分体积占比低）。

六、Path C — PLI ground truth（Linux 服务器）

PLI 二进制（5.3 MB ELF）做的事：在 DNN 给的重原子电荷基础上，根据elements.pli表在孤对 / σ-hole / p 轨道位置再放一个虚拟电荷点。这一步是 Path A/B 缺的"方向性 ESP"来源。

6.1 Linux 服务器部署

# Linux 服务器端（已装 amber26 自带 Python 3.12 + RDKit 2026.3 + TF 2.16） git clone --depth 1 https://github.com/AstexUK/ESP_DNN.git export PLI_DIR=$PWD/ESP_DNN/esp_dnn/ext/pli /opt/amber26/python/bin/python3 scripts/run_path_c.py

踩坑 #9：PLI 不带 help flag，-mode features失败时报"unknown mode"——真因是 PLI_DIR 没设。设对后prepare/features/preplig/score都接受。

6.2 Path C 字节级匹配 Astex 自身 saved 文件

跑出的lig1.path_c.pqr与仓库自带examples/ligands/lig1.mol.pdb.pqr.saveddiff 为空——这是 AtexUK 论文的 ground truth 路径。

七、espsim 三路对比（核心实证）

7.1 实验设计

• 分子集：AstexUK 自带 4 个测试分子（lig1 / lig2 / lig3 / lig1_charged）
• 关键对照：lig1 vs lig1_charged（同骨架、+0.4 总电荷）——电荷判别能力试金石
• 三路 PQR 原子数：

Path C 的额外 ~23 行就是 off-center 虚拟原子（Hlp 氮孤对、Hsh 氯 σ-hole 等）。

7.2 ESP sim 数值（Carbo 指标，espsim 重整化到 [0,1]）

Δ(X-C) = 路径 X 的 ESP sim 减 Path C。正数 = 简化让分数变低（真损失），负数 = 简化让分数变高（伪提升）。

7.3 三条不可忽略的发现

(1) Path A 虚高是积分体积 artifact

Path A 在所有 5 对上都跑到 0.999+——不是因为 ESP 表面更匹配，而是 espsim 把 1/r 库仑积分在每个原子的 vdW 球壳内做，丢掉 H 原子等于缩小积分区域，分数自然抬高，但无物理意义。绝对数字不可用，仅可做同次运行的相对排序。

(2) Path B 对中性体系勉强可用

Path B 对中性 vs 中性（lig1/lig2/lig3）成本 +1.7% 到 +4.6%，排序保持不变。可做中性 SAR 内的快速筛选。

(3) Path B 对带电配体彻底失效

lig1 vs lig1_charged：Path C 给 0.5751（正确——这两分子净电荷差 +0.4，ESP 表面显著不同），Path B 给 0.9162（判不出带电差异）。DNN 的apply_charge_correction只对形式电荷原子加 0.4×formal charge 校正，不补 PLI 那套方向性 off-center。所以 +0.4 净电荷在 Path B 里只表现为某个原子上一个微小的额外电荷，ESP 形貌没改——espsim 看不到差异。

八、决策矩阵：什么时候用哪路

结论：

• 做中性分子 SAR 快速打分 → Path B 够用
• 做带电 vs 中性 / 带电 vs 带电 →必须 Path C
• 论文级、对外汇报 → 永远 Path C
• Path A 仅当你不关心绝对数、只关心同次运行的排序时

九、局限与展望

9.1 当前限制

• Path B 的氢电荷是 Gasteiger 近似——对极化氢（N–H、O–H、amide N–H）误差 ~0.05 e，传播到 ESP sim 约 ±2%
• Path C 强依赖 PLI 二进制——目前是 Linux ELF，macOS / Windows 无法本地跑，必须有 Linux 服务器
• DNN 训练集 10 万分子全是中性（AstexUK 没披露是否含带电样本比例），所以带电分子本身的电荷预测就有系统偏差
• GitHub 仓库的 PLI 是 Astex 公开版（64 MB PLI 数据 + 5.3 MB 二进制 = ~80 MB），off-center 元素参数表可能不是 Astex 内部完整版——论文表 S1 描述了 50 种元素的 off-center 位置/电荷，但仓库elements.pli未必全部覆盖

9.2 未来方向

1. 用 psi4 / OpenFF 直接算 off-center 虚拟位点（不靠 PLI），可在 Windows / macOS 上跑
2. 训练 DNN 时补带电样本——A 股公开数据集（PDBBind、BindingDB）含大量带电配体
3. espsim 升级到 1.x（如果作者发布）——目前 0.0.1 依赖 setuptools<81，长期维护有风险

9.3 待追踪锚点

• AstexUK/ESP_DNN 的 Issue 区是否有 off-center 元素覆盖更新
• heid-lab/espsim 后续是否升级到支持 hydrogen-only 模式（避免当前必须给完整重原子电荷的限制）
• Linux 服务器迁移到新节点时，PLI 二进制是否仍可直接 exec（依赖 GLIBC 版本）

参考来源

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