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金黄色葡萄球菌（Staphylococcus aureus）是一种广泛存在于自然界的革兰氏阳性细菌，可引起皮肤和软组织感染、败血症、肺炎等侵袭性疾病。溶血素家族包括四种主要类型：α、β、γ和δ。其中，溶血素（HLA）也称为α毒素，是金黄色葡萄球菌产生的重要毒素，与真核细胞（尤其是红细胞）的膜结合，形成孔洞，导致溶血，释放出低分子量物质，最终引起渗透性红细胞溶解。α-溶血素作为一种强效的孔形成毒素，主要负责急性组织坏死。而β-溶血素通过其独特的鞘磷脂酶活性，在免疫逃避中起着关键作用。

（数据来源 Jiang W,et al.Microb Pathog. 2026）

HLA的结构和受体

HLA由HLA基因编码，是一种由细菌分泌的33KDa水溶性单体，由富含β-折叠的结构域组成。一旦接触宿主细胞膜，HLA单体会发生剧烈的构象重排。其N端和C端区域协同作用，介导单体间的相互识别与组装。七个α溶血素单体形成一个不分离的七聚体前孔。

HLA受体主要分为两大类。第一类是非特异性脂质受体：在较高的HLA浓度下，HLA可以直接与质膜（PM）的脂质结合。HLA二聚体与甘油磷脂酰胆碱（GPC）和二酰基磷脂酰胆碱（DiC3PC）复合物的晶体结构表明，HLA可以通过边缘和茎域之间的间隙直接与脂质头部基团相互作用。第二类是蛋白质受体ADAM10，HLA单体特异性结合上皮细胞及免疫细胞表面的ADAM10受体。ADAM10不仅是结合位点，更是HLA寡聚化的催化剂。

（数据来源Chatterjee A,et al. Nat Commun. 2025）

HLA在免疫调节中的作用

在固有免疫水平上，金黄色葡萄球菌与巨噬细胞的相互作用呈现双向机制。在巨噬细胞中，HLA在ADAM10介导下发生E-cadherin裂解和寡聚化，调控PC/SM/LAMP1；也引起K+和Ca2+离子流动；HLA可激活NF-κB和MCL-1实现细胞内存活，激活NLRP3炎症小体产生IL-1β/IL-18，诱导细胞焦亡，并通过RIPK1-RIPK3-MLKL通路触发程序性坏死；杀伤Th1和CD8+T细胞；LAMP1激活酸性鞘磷脂酶（ASM）产生鞘磷脂（SM）和神经酰胺，诱导屏障破坏；通过上调CD36，促进凋亡细胞的清除。

（数据来源 Zhang Q, et al.Front Immunol. 2026）

HLA的靶向治疗

有许多治疗金黄色葡萄球菌感染的疗法正在研究中。抗生素是目前唯一获得临床批准的治疗方案。抗生素通过抑菌或杀菌机制直接作用于细菌。噬菌体也直接作用于金黄色葡萄球菌，杀死细菌。centyrin是具有中和细菌外毒素和毒力因子能力的小蛋白。单克隆抗体可与centyrin发挥相同的作用，中和细菌的外毒素和毒力因子，由于抗体Fc区的存在，单克隆抗体还可调节细菌。

（数据来源 Clegg J,et al.Front Immunol. 2021）

Tosatoxumab是一种靶向HLA的单克隆抗体，被研究作为机械通气相关金黄色葡萄球菌性肺炎的辅助治疗。虽然3期试验结果仍未发表，Aridis的一线数据报告，21日时的总临床治愈率有不显著的增加（标准治疗组57.6% ；tosatoxumab +标准治疗组68.9%；P = 0.23）。亚组分析表明，与单独标准抗生素治疗相比，第21天（30.4%对64.0% tosatoxumab +标准治疗；P = 0.056）和第28天（24.1%对64.0% tosatoxumab +标准治疗；P = 0.025）的临床治愈率增加。尽管该试验未达到主要疗效终点，但该公司报告称，他们将继续进行第二项3期临床试验。

ASN100则是两种人源化单克隆抗体的组合，可同时中和六种主要细胞毒素（Hla以及五种白细胞毒素：HlgAB、HlgCB、LukSF-PV、LukED、LukAB）。这种多毒素策略可有效应对孔形成毒素之间的冗余性。在兔肺部肺炎的临床前模型中显示，无论作为预防性还是治疗性给药，ASN100均能显著减轻肺部病理变化并降低死亡率。然而，由于在机械通气患者中的ASN100二期试验未能有效预防肺炎，研究被迫终止，凸显了在患者选择、给药时机以及毒力株特异性毒素谱方面存在的挑战。尽管遭遇挫折，多毒素中和的概念仍具前景，目前正持续优化抗体混合物及给药途径。

Suvratoxumab（MEDI4893）由阿斯利康公司（AstraZeneca）开发，是一种人源单克隆抗体，可通过阻断其与ADAM10受体的结合并防止七聚体孔道形成，特异性中和HLA。其在人血液中的半衰期较长，并且显示受者具有良好的耐受性。一项2期试验的结果表明，在有金黄色葡萄球菌定植的接受机械通气的患者中，Suvratoxumab在减少金黄色葡萄球菌VAP发生方面显示出一定的疗效，但31.9%的疗效幅度不足以达到本研究的疗效终点，而且也没有达到统计学显著性。正在进行的III期SAATELLITE-2试验仍在评估其在预防携带该病原体的机械通气患者发生金黄色葡萄球菌肺炎方面的疗效；最终疗效结果尚未公布。

（数据来源 Parsons JB,et al. Nat Rev Microbiol. 2026）

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