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引言

IL-23于2000年被发现，长期作为自身免疫与慢性炎症的核心调控因子被深入研究。近年随着肿瘤免疫与炎症微环境研究的深入，IL-23/IL-23R轴在炎症-肿瘤转化、免疫监视逃逸、侵袭转移中的双重作用被逐步揭示，成为连接炎症与肿瘤的关键分子桥梁。其受体基因多态性同时关联自免疾病易感性与肿瘤风险，提示该轴在免疫稳态失衡与恶性转化中具有共通调控逻辑。

一、IL-23的分子结构与信号传导

（一）分子结构与受体复合物

IL-23为p19（特异性）+p40（与IL-12共享）异源二聚体，分子量约59 kDa，归属于IL-12细胞因子家族。与IL-12功能分化显著：IL-23驱动Th17细胞极化，IL-12主导Th1细胞发育，二者共享p40亚基但下游效应与疾病关联迥异。

其受体复合物由IL-23R（特异性链）+IL-12Rβ1组成：p19结合IL-23R，p40结合IL-12Rβ1，形成功能性信号单元。IL-23R定位于1p31.3，编码629个氨基酸，存在多种剪接异构体，其遗传变异直接影响信号强度与疾病易感性。

由IL-23与其受体复合物的相互作用触发的信号级联反应

（二）信号通路与调控网络

IL-23结合受体后激活JAK2/TYK2激酶，磷酸化STAT3（主导）与STAT4，启动下游转录程序；同时激活NF-κB通路，协同促进促炎基因表达。STAT3活化后上调RORγt、IL-23R，形成正反馈环路，持续放大炎症信号。 下游核心效应包括：

1. 诱导Th17、Tc17、γδT、NKT、MAIT、ILC3等17型细胞分泌IL-17A/F、IL-22、GM-CSF、TNF-α等促炎因子；

2. 抑制Treg分化、促进组织驻留记忆T细胞（TRM）扩增，维持慢性炎症；

3. 调控细胞增殖、血管生成与免疫细胞浸润，参与组织损伤与修复失衡。

IL-23的相关信号通路

（三）表达调控与靶细胞

细胞来源：主要由单核细胞、巨噬细胞、树突状细胞等髓系细胞在感染/炎症刺激下分泌；炎症状态下角质形成细胞亦可低表达。

调控因素：缺氧（HIF-1α）、脂质代谢紊乱、肠道菌群信号可显著上调IL-23表达，塑造促炎微环境。

靶细胞：以表达IL-23R与RORγt的17型细胞为主，少数IFN-γ+Th1细胞亦响应IL-23信号，参与肠道炎症调控。

二、IL-23R遗传变异与疾病关联

IL-23R基因多态性是连接遗传背景、免疫失衡与疾病易感性的关键标记，呈现保护性与风险性双重效应。

（一）保护性变异

R381Q（rs11209026）：胞内域变异，降低STAT3磷酸化与IL-17/IL-22分泌，降低克罗恩病（CD）、溃疡性结肠炎（UC）、银屑病风险，升高类风湿关节炎（RA）风险。

G149R（rs76418789）：胞外域变异，导致受体在内质网滞留，减少表面表达，降低亚洲人群UC风险。

V362I（rs41313262）：跨膜域变异，降低受体稳定性，保护作用待明确。

（二）风险性变异

rs10889677：3’UTR变异，增强mRNA稳定性，升高CD、UC、乳腺癌、肝癌、膀胱癌风险。

Q3H（rs1884444）：信号肽变异，升高胃癌、食管癌风险，可能降低UC与银屑病风险。

三、IL-23/IL-23R轴的病理功能

（一）免疫介导炎症性疾病（IMIDs）

1. 银屑病（PsO）：皮损中髓系细胞分泌IL-23，激活Th17与17型细胞，释放IL-17/IL-22，诱导角质形成细胞增殖、血管生成与免疫浸润；TRM扩增导致皮损慢性化与复发。

2. 银屑病关节炎（PsA）：肌腱端ILC3分泌IL-23，激活局部淋巴细胞分泌IL-17/IL-22，引发肌腱端炎、骨侵蚀与新骨形成，关联脊柱关节炎病理。

3. 炎症性肠病（IBD）：肠道IL-23破坏黏膜屏障，促进Th17扩增、抑制Treg，加剧细菌易位与持续炎症；CD中诱导Th1相关结肠炎基因，UC中协同IL-17导致黏膜溃疡。

IL-23/IL-23R轴在发炎的肠粘膜中协调先天性和适应性免疫反应

4. 其他炎症疾病：参与RA、多发性硬化（MS）、轴向脊柱关节炎（AxialSpA）等，但临床疗效存在组织特异性与疾病阶段差异。

（二）疼痛-炎症交互作用

IL-23通过IL-17-TRPV1/TRPA1通路介导外周痛觉敏化；中枢层面激活小胶质细胞与星形胶质细胞，经COX/LOX通路释放炎症介质，加剧中枢敏化与慢性疼痛，为炎症性疼痛提供新靶点。

IL-23/IL-23R轴在疼痛相关炎症机制中的作用

（三）肿瘤中的双重调控作用

IL-23/IL-23R轴以炎症-免疫-肿瘤微环境为核心，呈现促瘤与抑瘤的情境依赖性效应。

1. 促瘤机制：慢性炎症营造肿瘤生存微环境；抑制细胞毒性T细胞、诱导MDSC，介导免疫逃逸；激活STAT3/Wnt/Notch等通路，促进EMT、增殖、侵袭与转移；诱导放疗/化疗抵抗。

2. 抑瘤潜能：特定条件下增强抗肿瘤免疫，促进免疫细胞招募与活化，抑制肿瘤进展。

3. 临床关联：IL-23R表达与多肿瘤分期、转移、预后正相关；基因多态性可作为风险评估与预后标志物。

代表性肿瘤关联：

食管癌：激活STAT3/Wnt/Notch，导致放疗抵抗与EMT；rs6682925T>C、rs1884444T>G升高风险。

胃癌：STAT3通路促EMT与侵袭；rs1884444 G等位基因降低肠型胃癌风险，关联预后。

结直肠癌：IBD慢性炎症驱动恶变；IL-23抑制Th1、诱导MDSC，促进结肠炎相关肿瘤进展。

乳腺癌/膀胱癌/肝癌/多发性骨髓瘤：IL-23R表达与分期、转移、骨病变及生存率密切相关，可作为潜在靶点与标志物。

总结

IL‑23/IL‑23R 轴是连接先天免疫‑适应性免疫‑炎症‑肿瘤的核心调控枢纽，既是自免疾病的经典靶点，也是肿瘤研究的新兴焦点。其通过遗传变异、信号通路、微环境重塑等多重层面，参与疾病起始、进展与预后。靶向该轴的抗体与小分子药物已在 IMIDs 中取得成功，在肿瘤领域的转化应用前景广阔。未来需聚焦精准医学、新型制剂与跨领域机制研究，推动 IL‑23/IL‑23R 轴从基础科研走向临床普惠，为炎症与肿瘤的防治提供新范式。