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子宫内膜基质细胞衰老：复发性流产中不可忽视的因素

iMetaMed主页：https://onlinelibrary.wiley.com/journal/3066988x

综述论文

● 期刊：iMetaMed

●英文题目：Endometrial Stromal Cell Senescence: A Non-Negligible Factor in Recurrent Pregnancy Loss

●中文题目：子宫内膜基质细胞衰老：复发性流产中不可忽视的因素

● 原文链接：https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/imm3.70025

● DOI:https://doi.org/10.1002/imm3.70025

● 2026年1月12日，南通大学附属医院吴霜、卜岑岚、徐溱政、成曦、张俊荣，南通大学陈金铃，南通大学附属医院徐云钊等在iMetaMed在线发表了题为“Endometrial Stromal Cell Senescence: A Non-Negligible Factor in Recurrent Pregnancy Loss”的文章。

● 本文围绕子宫内膜微环境及其关键功能细胞——子宫内膜间质细胞（EnSCs），系统总结其在正常妊娠与复发性流产中的动态变化、衰老调控网络及与不良妊娠结局的内在联系，并探讨潜在的抗衰老干预靶点。

● 第一作者：吴霜、卜岑岚、徐溱政

● 通讯作者：徐云钊（xuyz@ntu.edu.cn）、陈金铃（chenchennt@ntu.edu.cn）

● 主要单位：南通大学附属医院、南通大学附属医院妇产科、南通大学医学院病原生物学系

亮 点

● 从时间维度系统梳理子宫内膜间质细胞衰老与蜕膜化的动态变化，揭示其在子宫内膜容受性建立、胚胎着床及妊娠维持中的关键作用；

● 总结氧化应激、DNA损伤反应、p53/p21 与 p16 通路、mTOR/NF-κB 信号、SASP分泌表型以及激素与代谢异常等多种机制，如何协同调控EnSCs由生理性衰老向病理性持续衰老转变；

● 指出EnSCs异常衰老、蜕膜化受损及衰老细胞清除障碍，与复发性流产、胚胎着床失败、胎盘发育异常及其他不良妊娠结局密切相关；

● 强调以清除衰老细胞、抑制SASP相关炎症反应、调节mTOR/NF-κB等关键信号通路及恢复内膜再生能力为核心的抗衰老干预策略，具有转化为复发性流产防治手段的潜在应用前景。

摘 要

复发性流产（RPL）影响约1%–2%的育龄夫妇，给患者带来沉重的生理和心理负担。同时，在全球人口老龄化的背景下，女性生殖衰老与不孕之间的关联日益凸显。细胞衰老通常表现为基本不可逆的细胞周期停滞及广泛的细胞损伤，最终导致组织功能障碍。子宫内膜间质细胞（EnSCs）的异常衰老可通过削弱子宫内膜容受性、阻碍胚胎着床及其后续发育等多种机制参与RPL的发生。然而，细胞衰老与组织或机体功能之间的相互作用复杂且具有依赖性。在子宫内膜中，EnSCs的衰老与组织特异性的蜕膜化过程之间存在双向交互作用。基于现有文献，本文旨在：（1）阐明细胞衰老既是正常蜕膜化过程的组成部分，又可能参与RPL的发生发展；（2）推测EnSCs在正常及受损蜕膜化过程中发生衰老的细胞事件序列。深入分析EnSCs衰老与蜕膜化之间的相互作用，有助于提出靶向抗衰老治疗策略，通过清除衰老细胞来恢复受损的子宫内膜容受性，并提高体外受精的成功率。

视频解读

Bilibili：https://www.bilibili.com/video/BV1Ms9iBnEiG/

Youtube：https://youtu.be/3-2MM4sDZsI

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请访问期刊官网：https://onlinelibrary.wiley.com/journal/3066988x

全文解读

引 言

妊娠是一个依赖精细调控的子宫内膜动态重塑过程，其中子宫内膜间质细胞（EnSCs）在蜕膜化、胚胎着床及母胎界面稳定中发挥核心作用。正常情况下，EnSCs可在分化过程中出现短暂、生理性的衰老，以帮助建立适合妊娠的局部微环境；但当这种衰老失控并持续积累时，则会破坏子宫内膜容受性并增加复发性流产风险。

本文围绕EnSCs衰老这一关键病理环节，系统总结了其在正常妊娠与复发性流产中的动态变化，以及氧化应激、DNA损伤、p53/p21、p16、mTOR/NF-κB、SASP、激素代谢异常和干细胞耗竭等多层调控机制。文章指出，EnSCs异常衰老可通过干扰蜕膜化、诱导慢性炎症、破坏免疫与血管稳态，最终导致胚胎着床失败和复发性流产等不良妊娠结局。

正 文

子宫内膜间质细胞的功能和生理特性

子宫内膜间质细胞（EnSCs）是子宫内膜的重要功能细胞，广泛分布于腺体和血管周围，在卵巢激素调控下经历周期性增殖、分化与蜕膜化，是建立子宫内膜容受性和维持早期妊娠的核心细胞基础。它们不仅参与子宫内膜增厚和胚胎着床准备，还通过分泌多种因子调控滋养层侵袭、血管生成及母胎界面形成。

在妊娠过程中，EnSCs并非单一细胞群，而是具有明显异质性和时空动态变化。不同亚群可分别参与组织修复、免疫调节、血管重塑和蜕膜化，其中蜕膜化后的EnSCs可分泌IGFBP1、PRL、VEGF及多种趋化因子，促进胚胎植入、胎盘发育和局部免疫耐受。

因此，EnSCs贯穿妊娠建立和维持的全过程。一旦其增殖、分化或蜕膜化受损，便可能破坏子宫内膜容受性和母胎界面稳态，进而增加着床失败和流产风险。（图1）

图1. EnSC的定位和功能

EnSCs位于子宫内膜功能层的间质中。随着孕酮（P4）的增加，它们由PR介导的核转录网络（FOXO1、C/EBPβ、STAT5、CREB）驱动，形成蜕膜细胞并分泌PRL和IGFBP-1。左：子宫和子宫内膜分层；右图：决策过程和关键分子。

细胞衰老

细胞衰老是一种由DNA损伤、氧化应激、端粒缩短等多种应激触发的稳定性细胞周期停滞状态，其核心特征包括p53/p21等通路激活、SASP持续释放以及细胞结构和功能异常。适度、短暂的衰老有助于组织修复和稳态维持，但当衰老细胞长期积累、清除受阻时，则会通过慢性炎症和代谢紊乱损害组织功能。

NF-κB、mTOR、AMPK、Sirtuins、IGF-1等信号网络共同参与衰老调控，并与线粒体功能下降、ROS堆积及细胞器损伤相互作用，形成持续放大的衰老过程。这些机制为理解子宫内膜间质细胞衰老及其相关干预策略提供了重要理论基础。（图2）

图 2.细胞衰老机制图

外部应激和受损的线粒体促进ROS的积累并导致DNA损伤，分别通过ERK/AKT mTOR-FOXO1/p16和ATM-p53-p21轴导致细胞周期抑制和衰老；NAD⁺的减少 削弱Sirtuin1活性；TLR-IKK激活NF-κB并诱导SASP因子（IL-1A、IL-6、CXCL1、IL-8）的表达；表观遗传变化进一步稳定了衰老表型。

子宫内膜基质细胞与衰老

当子宫内膜间质细胞（EnSCs）的分化、衰老与清除维持在适当范围内时，可促进正常蜕膜化并建立有利于胚胎着床的子宫内膜微环境；但一旦这一平衡被打破，过度或持续的衰老就可能成为妊娠失败的重要诱因。研究表明，衰老的EnSCs常表现为细胞周期停滞、p16/p21上调、SA-β-gal活性增强及SASP持续释放，这些变化与子宫内膜非容受状态和着床失败密切相关。（图3）

图3. EnSC衰老的多因素驱动网络

多种上游信号协同驱动EnSC衰老，并表现出典型的表型（细胞扁平化、脱颗粒、SASP增强和SA-β-gal阳性）。左上：激素途径孕激素受体B（PR-B）及其膜相关共蛋白PGRMC1调节FOXO1，诱导炎性因子（如IL-8）的分泌，促进SASP，从而促进衰老。右上：PGE2途径-EPAC2/GALR上游增强COX2介导的PGE2合成。PGE2通过受体PTGER2激活cAMP/蛋白激酶A（PKA）级联，增强SA-β-gal等衰老标志物。左下：氧化应激活性氧（ROS）激活mTORC1、NF-κB和MAPK/p38通路，驱动炎症和细胞周期阻滞，促进SA-β-gal阳性。右下：代谢/SIRT轴NAD⁺依赖性脱乙酰酶家族（SIRTs）和细胞能量状态（ATP）共同限制衰老过程；NAD⁺/ATP的减少削弱了SIRTs的活性，加剧了衰老。

多种因素可共同推动EnSCs由生理性短暂衰老转向病理性持续衰老，包括激素信号异常、氧化应激、炎症反应、代谢紊乱以及端粒和线粒体功能受损等。其中，FOXO1、p53/p21、p16、mTOR及相关炎症通路在这一过程中发挥关键调控作用。适度衰老有助于形成短暂的炎症启动环境并支持蜕膜化，而过度衰老则会造成SASP积累、慢性炎症增强及组织重塑失衡。

进一步来看，若衰老细胞清除不足，或uNK细胞等免疫调节机制失灵，异常衰老的EnSCs便会持续扰乱子宫内膜容受性、蜕膜化节律及母胎界面稳态，最终增加胚胎着床失败、复发性流产及其他不良妊娠结局的风险。因此，从病理生理角度看，EnSCs的衰老程度、持续时间及清除效率，是决定妊娠结局的重要变量。（图4）

图4.正常与病理EnSC衰老和蜕膜化相互作用模型

左：正常情况下，年轻的EnSC在增殖后经历蜕膜化，形成成熟的DSC和少量的衰老DSC（snDSC）。uNK迅速清除瞬时SASP，建立接受性子宫内膜并支持胚胎植入。右：在病理条件下，过早/过度衰老或EnSC清除不足会导致snDSC积聚、持续SASP、蜕膜化细胞组成不平衡、子宫内膜容受性降低以及植入失败/流产风险增加。

子宫内膜间质细胞衰老与复发性流产的关系

当子宫内膜间质细胞（EnSCs）的生理性衰老与清除平衡被打破时，容易诱发多种不良妊娠结局。在复发性流产患者中，常可见蜕膜化过程中衰老细胞异常积累、uNK细胞清除功能下降以及持续性炎症分泌增强，提示过度衰老反应和局部微环境失衡共同参与胚胎丢失。

子宫内膜容受性下降和胚胎着床失败与EnSCs衰老异常密切相关。研究显示，氧化应激、DNA损伤、端粒缩短、线粒体功能障碍及干细胞耗竭，可共同驱动EnSCs由短暂、生理性衰老转向持续、病理性衰老，进而削弱蜕膜化能力、破坏血管生成与能量代谢，并降低对子宫内膜重塑和早期胚胎发育的支持作用。

此外，慢性炎症和SASP相关因子持续释放还会进一步扰乱母胎界面的免疫稳态，影响uNK细胞、巨噬细胞等免疫细胞的分布与功能，形成“衰老—炎症—免疫失衡”的恶性循环。因此，从病理生理角度看，EnSCs的衰老程度、清除效率及其所塑造的局部微环境，都是影响妊娠结局的重要变量。

基于子宫内膜间质细胞衰老的诊断策略与靶向治疗

提出靶向调控EnSCs衰老状态及其微环境的干预策略，如清除衰老细胞、抑制SASP炎症反应、调节mTOR/NF-κB通路、缓解氧化应激以及恢复内膜再生能力，有望改善子宫内膜功能并提高妊娠成功率。同时，分子标志物筛查、非侵入性检测及干细胞与抗衰老治疗等新策略也为RPL的早期识别与精准干预提供了重要方向，但其临床转化仍需进一步验证。

未来研究应结合单细胞时空图谱、患者来源类器官模型以及表观组学和代谢组学等多组学技术，深入解析EnSCs衰老的关键调控网络并筛选潜在干预靶点。临床上，还需开展基于间质细胞功能分层的随机对照研究，以评估干细胞治疗、线粒体保护及抗衰老治疗等策略能否真正改善子宫内膜功能并提高活产率。

引文格式：

S. Wu, C.Bu, Q.Xu, et al., “Endometrial Stromal Cell Senescence: A Non-Negligible Factor in Recurrent Pregnancy Loss,”iMetaMed2 (2026): e70025.https://doi.org/10.1002/imm3.70025.

作者简介

吴霜（第一作者）

● 南通大学附属医院小儿外科在读硕士研究生。

● 研究方向为小儿泌尿生殖发育不良机制，以第一作者及共同第一作者在iMetaMed、International Immunopharmacology、Ecotoxicology and Environmental Safety、Biochemical Pharmacology期刊发表论文4篇。

卜岑岚(第一作者）

● 南通大学附属医院妇产科在读硕士研究生。

● 研究方向为女性生殖衰老及生育力保护，以共同第一作者及第二作者在Materiale Plastice、iMetaMed期刊发表论文2篇。

徐溱政(第一作者）

● 南通大学附属医院妇产科在读硕士研究生。

● 研究方向为中药单体治疗卵巢早衰的机制探索，以第一作者在Drug Design,Development and Therapy期刊发表论文1篇及共同第一作者在iMetamed,Biochemical Pharmacology期刊发表论文3篇。

成曦(第二作者）

● 南通大学附属医院妇产科主治医师，医学博士，硕士生导师。

● 研究方向为不良妊娠和生殖衰老。主持国家自然科学基金青年项目1项，参与国家自然科学基金面上项目、江苏省社会发展面上项目等数项。获全国妇幼健康科学技术奖三等奖1项、江苏省新技术引进奖一等奖 1 项、江苏省新技术引进奖二等奖1项、江苏省妇幼保健新技术引进奖三等奖 1 项，南通市医学新技术引进奖一等奖2项。以第一/通讯作者发表SCI 论文 11篇。

张俊荣(第二作者）

● 南通大学附属医院妇产科住院医师，医学博士在读。

● 研究方向为卵巢衰老与静脉血栓栓塞症。主持南通市卫生健康委科研课题青年项目及江苏省研究生科研创新计划项目各一项，参与江苏省卫健委及南通市项目多项。以第一作者发表SCI及核心论文7篇。

陈金铃（通讯作者）

● 南通大学医学院病原生物学系教授，硕士生导师。

● 研究方向为病原体感染致不良妊娠的机制。主持国家自然科学基金青年项目、江苏省科学基金项目等国家或省部级项目多项。以第一/通讯作者在Cell reports， Plos pathogens，International Immunopharmacology，Genomics等期刊发表期刊论文20多篇。

徐云钊（通讯作者）

● 南通大学附属医院妇产科主任医师，教授，医学博士后，博士生导师。

● 研究方向为卵巢衰老与不孕。主持国家自然科学基金，国博后科学基金及江苏省卫生计生委等国家或省部级项目多项。获江苏省新技术引进奖一等奖 2 项、江苏省妇幼保健新技术引进奖一等奖 1 项。以第一/通讯作者发表SCI 论文 24 篇。

共同主办单位

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期刊简介

“iMeta” 是由威立、宏科学和本领域数千名华人科学家合作出版的开放获取期刊，主编由中科院微生物所刘双江研究员和荷兰格罗宁根大学傅静远教授担任。目的是发表所有领域高影响力的研究、方法和综述，重点关注微生物组、生物信息、大数据和多组学等前沿交叉学科。目标是发表前10%(IF > 20)的高影响力论文。期刊特色包括中英双语图文、双语视频、可重复分析、图片打磨、60万用户的社交媒体宣传等。2022年2月正式创刊！相继被Google Scholar、PubMed、SCIE、ESI、DOAJ、Scopus等数据库收录！2025年6月影响因子33.2，中科院分区生物学1区Top，位列全球SCI期刊前千分之三(65/22249)，微生物学科2/163，仅低于Nature Reviews，学科研究类期刊全球第一，中国大陆5/585！

“iMetaOmics” 是“iMeta” 子刊，主编由中国科学院北京生命科学研究院赵方庆研究员和香港中文大学于君教授担任。iMetaOmics相继被PubMed、ESCI、DOAJ、Crossref和EZB等数据库收录，目标是成为影响因子大于10的高水平综合期刊，欢迎投稿！

"iMetaMed" 是“iMeta” 子刊，专注于医学、健康和生物技术领域，目标是成为影响因子大于15的医学综合类期刊，欢迎投稿！

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姊妹刊iMetaOmics主页：

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